Вулицю Почайнинську прокладено в XIX ст. на місці колишнього русла правої притоки Дніпра — річки Почайни (звідси назва). Назву річки фахівці пов’язують із праіндоєвропейським коренем «пот» — «вода», «волога», і у давнину вона могла означати «водопійна річка» або «тиха, спокійна річка».

Саме в гирлі Почайни влітку 988 р. князь Володимир Святославич влаштував хрещення киян.

Почайна починалася на Оболоні, текла Подолом і в районі нинішньої Поштової площі впадала в Дніпро. До неї вливалися Сирець, Глибочиця та літописна Сетомль. Почайна була судноплавною, її гирло називали «Притикою», бо тут містилися кліті-притики (пристані), до яких швартувалися (притикалися) судна.

Почайна омивала береги Подолу, а від судноплавної частини Дніпра її відділяла (з лівого боку) довга піщана коса. Торговельні судна, що прибували до міста з верхів'їв Дніпра, змушені були, аби дістатися пристані, огинати її і потім підніматися Почайною, роблячи при цьому більше ніж 3 версти гак. З метою усунення такої незручності кияни на початку XVIII ст., попередньо заручившись дозволом міської влади, перерізали цю косу навпроти пристані штучним каналом. Але трапилось непередбачуване. Дніпро раптом різко змінив своє русло і всією своєю масою ринув у цей канал, знищивши при цьому повністю косу з усіма будовами, що були там (добрячу частину Подолу — 300 будинків), та поглинувши саму Почайну. Згодом її басейн було забудовано житловим масивом. Тепер про річку нагадує хіба що назва Почайнинської вулиці на Подолі.